近期，北京大學(xué)南昌創(chuàng)新研究院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“北大南昌院"）與重慶摩方精密科技有限公司聯(lián)合共建的精密增材制造技術(shù)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“實(shí)驗(yàn)室"），攜手北京某研究院，在基于高精度3D打印微流控芯片技術(shù)的載藥微球制備領(lǐng)域取得了重要技術(shù)突破。實(shí)驗(yàn)室利用精密增材制造技術(shù)，研發(fā)出了高通量、高均勻度載藥微球制備的微流控芯片，不僅彌補(bǔ)了我國(guó)在載藥微球高精度制備領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的技術(shù)短板，更在高通量微流控芯片研發(fā)中實(shí)現(xiàn)了革命性創(chuàng)新，為微納制造與生物醫(yī)學(xué)工程的交叉領(lǐng)域開(kāi)辟了全新的技術(shù)路徑。

實(shí)驗(yàn)室依托北京大學(xué)、南方科技大學(xué)等高校的學(xué)術(shù)資源，在薛亞輝副教授的帶領(lǐng)下，配備了國(guó)際的精密制造設(shè)備和完整的實(shí)驗(yàn)設(shè)施體系，構(gòu)建了從微流控芯片的設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)到載藥微球制備和測(cè)試的全流程技術(shù)解決方案平臺(tái)。這一突破性成果為我國(guó)在微流控芯片、載藥微球等相關(guān)領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)升級(jí)換代提供了強(qiáng)有力的科技支撐。

高精度3D打印微流控芯片技術(shù)的突破與應(yīng)用

實(shí)驗(yàn)室配備了4臺(tái)高精度微小尺度3D打印系統(tǒng) （圖1），其中包括一臺(tái)microArch® S230 3D打印機(jī)。該設(shè)備具備2μm的超高打印精度，是目前工業(yè)級(jí)微尺度增材制造設(shè)備中精度最高的機(jī)型。microArch® S230支持高粘度光敏樹(shù)脂及多種功能材料的精密成型，結(jié)合專(zhuān)業(yè)三維建模軟件，可實(shí)現(xiàn)微流控芯片結(jié)構(gòu)的靈活設(shè)計(jì)與多模式集成，顯著簡(jiǎn)化了傳統(tǒng)芯片制備工藝。通過(guò)重新建模，芯片結(jié)構(gòu)的優(yōu)化調(diào)整更加高效便捷，既提升了設(shè)計(jì)靈活性，同時(shí)大幅縮短研發(fā)周期。依托microArch® S230的優(yōu)異性能，充分展現(xiàn)了該技術(shù)在定制化設(shè)計(jì)與快速迭代優(yōu)化方面的優(yōu)勢(shì)，相關(guān)成果可成功應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)檢測(cè)與化學(xué)分析等領(lǐng)域。

圖1. 實(shí)驗(yàn)室的4臺(tái)3D打印機(jī)：microArch® S240（左）；microArch® S230（右）。

高通量微流控芯片的模塊化設(shè)計(jì)與精密制造

實(shí)驗(yàn)室自主設(shè)計(jì)研發(fā)出一款高通量、雙乳化微流控芯片，該芯片采用模塊化架構(gòu)，由多個(gè)集成化微流控單元構(gòu)成（圖2）。每個(gè)微流控單元基于水包油包水（W/O/W）雙乳化模板，可實(shí)現(xiàn)單乳化向雙乳化體系的高效轉(zhuǎn)化，精確制備W/O/W型微球，在藥物遞送系統(tǒng)和生物分析等領(lǐng)域具有重要應(yīng)用價(jià)值。

圖2. 可定制化設(shè)計(jì)微流控芯片。

為滿足不同規(guī)模的生產(chǎn)需求，實(shí)驗(yàn)室還創(chuàng)新性地開(kāi)發(fā)了多通道梯度化芯片系列，包括單、12、48、96及204通道等多種規(guī)格。其中，單、12通道芯片適用于實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模探索性研究；48、96通道芯片可滿足中等通量制備需求；204通道芯片則支持高通量規(guī)模化生產(chǎn) （圖3）。這種梯度化的通道設(shè)計(jì)確保了實(shí)驗(yàn)精度，同時(shí)顯著提升了制備效率，為微球的批量化生產(chǎn)搭建了穩(wěn)固的技術(shù)平臺(tái)。

圖3. 204通道微流控芯片：正面（左）；反面（右）。

3D打印微流控芯片在載藥微球制備中的應(yīng)用

實(shí)驗(yàn)室采用高精度3D打印技術(shù)，成功研制出用于制備載藥微球的高通量微流控芯片，并在PLGA-納曲酮微球和PLGA-醋酸亮丙瑞林微球的制備中取得了突破性進(jìn)展。其中，PLGA-納曲酮微球作為阿片類(lèi)藥物依賴及酒精依賴的新型治療制劑，其粒徑均一性（CV＜5%，Span=0.16）、目標(biāo)載藥量（34.2%）和包封率（85.3%）等關(guān)鍵性能指標(biāo)，均達(dá)到行業(yè)高標(biāo)準(zhǔn)（圖4）。相較于傳統(tǒng)微流控制備方法，本技術(shù)通過(guò)高精密增材制造工藝有效解決了通量受限、粒徑分布不均、生產(chǎn)成本高及制備效率低等技術(shù)難題，大大提升了藥物控釋的精準(zhǔn)度。該研究成果不僅實(shí)現(xiàn)了微流控載藥微球制備技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模向工業(yè)化生產(chǎn)的跨越，更為新型藥物遞送系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)提供了重要支持。

圖4.（a）載藥微球?qū)嵨?；（b）載藥微球SEM圖；（c）載藥微球粒徑分布圖。

載藥微球體外釋放性能的評(píng)估與優(yōu)化

實(shí)驗(yàn)室采用體外釋放實(shí)驗(yàn)，對(duì)制備的PLGA-納曲酮載藥微球的藥物釋放特性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)估。試驗(yàn)在模擬體內(nèi)環(huán)境的條件下開(kāi)展，并與原研制劑Vivitrol®中納曲酮的釋放行為進(jìn)行了對(duì)比分析（圖5）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩種制劑均在7天內(nèi)實(shí)現(xiàn)了100%的藥物釋放，證實(shí)了所制備載藥微球具有良好的釋放特性。此外，基于微流控技術(shù)制備的載藥微球還展現(xiàn)出更精確的藥物控釋性能，其粒徑分布均勻性顯著優(yōu)于傳統(tǒng)制備方法。這一發(fā)現(xiàn)不僅為新型藥物遞送系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)提供了重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也為后續(xù)的制劑優(yōu)化和臨床應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)。

圖5. PLGA-納曲酮載藥微球與原研制劑Vivitrol®中納曲酮體外釋放結(jié)果。

北京大學(xué)南昌創(chuàng)新研究院是在江西省人民政府指導(dǎo)下，由南昌市人民政府和北京大學(xué)聯(lián)合建設(shè)的具有獨(dú)立法人資格的南昌市屬事業(yè)單位。研究院立足江西省政策優(yōu)勢(shì)、產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢(shì)，聚焦國(guó)家重大科研戰(zhàn)略需求以形成高水平科研成果的孵化和轉(zhuǎn)化為目標(biāo)，圍繞航空技術(shù)、新材料、先進(jìn)制造等領(lǐng)域核心技術(shù)開(kāi)展創(chuàng)新和應(yīng)用研究。研究院依托北京大學(xué)人才優(yōu)勢(shì)、科技優(yōu)勢(shì)，匯聚了一批以院士、海內(nèi)外資深教授為核心的高水平科研隊(duì)伍，最終將建成具有國(guó)內(nèi)外影響力的前沿技術(shù)創(chuàng)新平臺(tái)、創(chuàng)新人才聚集平臺(tái)、成果轉(zhuǎn)化與企業(yè)孵化平臺(tái)、人才培養(yǎng)與實(shí)踐平臺(tái)。